El cóctel que la regulación no ve: tres bisfenoles y el tejido mamario

Un estudio en tejido mamario humano apunta a un efecto de mezcla que la evaluación química actual no mide.

Una mezcla de BPA, BPS y BPF, a concentraciones a las que ninguno de los tres por separado produjo un cambio significativo, alteró el desarrollo de organoides de mama humana. Además, dejó en ellos una huella molecular que reaparece en un subtipo concreto de cáncer de mama. Lo publicó PNAS el 15 de octubre. Lo analizo en detalle por dos razones: el hallazgo importa, y la cobertura de prensa lo está leyendo con más fuerza de la que los datos permiten.

Bisfenoles: el problema de sustituir una molécula por su prima

Los bisfenoles son una familia de compuestos que se usan para fabricar plásticos de policarbonato y resinas epoxi. El más conocido, el bisfenol A (BPA), se emplea desde los años sesenta y tiene actividad estrogénica demostrada. Cuando empezó a restringirse, la industria recurrió a análogos estructurales, sobre todo el bisfenol S (BPS) y el bisfenol F (BPF). Así nació la etiqueta «sin BPA».

El problema era previsible. Una revisión sistemática publicada en Environmental Health Perspectives concluyó que el BPS y el BPF tienen una actividad hormonal del mismo orden de magnitud que el BPA al que sustituyen (Rochester y Bolden, 2015). En salud ambiental, este fenómeno tiene nombre: sustitución lamentable.

A esto se suma un segundo problema, más de fondo. La toxicología reguladora evalúa las sustancias una a una, pero nadie se expone a una sola sustancia. Desde hace casi dos décadas se acumula evidencia de que compuestos con efectos hormonales pueden sumar o potenciar su acción cuando coinciden, incluso a dosis que por separado no producen efecto observable (Kortenkamp, 2007). En 2022, un estudio en Science vinculó mezclas de disruptores endocrinos medidas en embarazadas con alteraciones del neurodesarrollo y reprodujo el efecto en modelos experimentales (Caporale et al., 2022). El estudio que analizo aquí lleva esa pregunta al tejido mamario humano.

El experimento

El grupo de Charlotte Kuperwasser (Tufts University y Boston University) trabaja con organoides mamarios. Son estructuras tridimensionales que se forman a partir de células aisladas de tejido mamario sano. En este caso, las células procedían de mamoplastias de reducción de seis mujeres de 17 a 31 años.

Sembradas en un gel que imita la matriz del tejido, esas células se organizan durante tres semanas en estructuras ramificadas con conductos y lobulillos. Se parecen a la unidad ductolobulillar terminal, que es donde se origina la mayoría de los cánceres de mama. Durante ese proceso, parte de las células genera también un estroma propio, con células de tipo fibroblasto. Este detalle será importante más adelante.

El diseño tuvo dos fases:

1. Cribado. Expusieron los organoides a 17 sustancias ambientales distintas (bisfenoles, parabenos, PFAS, fitoestrógenos, benzofenonas) a 100 nanomolar durante 21 días. Cada sustancia alteró un aspecto diferente del desarrollo: unas redujeron el número de estructuras, otras su tamaño o su complejidad.
2. Mezcla. Combinaron los tres bisfenoles de uso más extendido, BPA, BPS y BPF, a 5 nanomolar cada uno (unos 1,1 microgramos por litro en el caso del BPA). Mantuvieron la exposición de forma continua durante 21 días en organoides de las seis donantes.

Qué encontraron

En la forma. La respuesta fue muy variable de una donante a otra. Cinco de las seis formaron menos estructuras que sus controles; en dos aparecieron lobulillos de forma precoz; en una, estructuras anómalas. Ninguna de estas medidas, por separado, alcanzó significación estadística. Sí la alcanzó un índice compuesto de alteración del desarrollo que los autores construyeron para integrar las tres. Cada bisfenol aislado a 5 nanomolar no produjo cambios significativos.

En la expresión génica. La mezcla alteró 1.181 genes: 712 al alza y 469 a la baja. Se activaron sobre todo genes de remodelado de la matriz extracelular, como metaloproteasas y genes del metabolismo del colágeno. Entre los más inducidos en las seis donantes estaban FGF7 y MMP3. Se apagaron genes de diferenciación epitelial, de uniones entre células y de respuesta a estrógenos. El patrón corresponde a una transición epitelio-mesénquima parcial: las células epiteliales pierden cohesión e identidad sin llegar a convertirse del todo en células mesenquimales. Un análisis de la composición celular mostró que la proporción de células de tipo fibroblasto aumentaba en los organoides expuestos.

En la metilación del ADN. La mezcla modificó la metilación en miles de regiones del genoma. La metilación es una de las marcas químicas que regulan qué genes se leen sin cambiar la secuencia del ADN.

En tumores reales. Los autores proyectaron estas firmas sobre bases de datos públicas de miles de cánceres de mama (TCGA, METABRIC, SCAN-B). La firma de expresión puntuó más alto en tumores luminales con receptor de estrógenos positivo, y sobre todo en el carcinoma lobulillar invasivo frente al ductal. La diferencia fue modesta pero reproducible, y se mantuvo tras ajustar por subtipo molecular y por receptor de estrógenos. La firma de metilación mostró el mismo patrón y, además, era más intensa en el tejido normal adyacente al tumor que en el propio tumor.

En un experimento adicional, cada bisfenol aislado combinado con un pulso breve de benzo[a]pireno, un carcinógeno ambiental conocido, alteró el desarrollo más que el benzo[a]pireno solo. Cada combinación dejó además un patrón de metilación propio.

Por qué el carcinoma lobulillar

El carcinoma lobulillar invasivo representa en torno al 10–15 % de los cánceres de mama. Su rasgo biológico definitorio es la pérdida de E-cadherina, la proteína que mantiene unidas las células epiteliales. Sin ella, las células tumorales infiltran el tejido en fila india, sin formar una masa compacta.

Desde la radiología lo conozco bien: es el carcinoma de mama que más se nos escapa en mamografía. A menudo se manifiesta solo como una distorsión sutil de la arquitectura o una asimetría, y su extensión real suele infravalorarse. Su incidencia se ha más que duplicado desde 1975 y ha crecido al mismo ritmo en menores de 50 años que en mujeres mayores (Giaquinto et al., 2025).

Que una firma de pérdida de adhesión y plasticidad epitelial se parezca precisamente a este subtipo es biológicamente coherente. Pero el estudio no vincula el aumento de su incidencia con los bisfenoles, y no conviene que lo haga nadie a partir de estos datos.

Lo que el estudio no demuestra

Aquí está el núcleo de mi lectura. El estudio es serio, el modelo es de los mejores disponibles en tejido humano y la pregunta es la correcta. Pero las conclusiones que circulan van por delante de los datos.

1. Es un sistema in vitro. Un organoide no tiene hígado, sistema inmunitario, vascularización ni el entorno hormonal completo del organismo. El hígado importa especialmente: conjuga la mayor parte del BPA que ingerimos y lo convierte en formas sin actividad hormonal. Tres semanas de cultivo no equivalen a décadas de exposición.

2. La dosis «real» es una aproximación. Los 5 nanomolar se eligieron para aproximarse a las concentraciones descritas en biomonitorización humana. Están en el orden de las concentraciones urinarias totales de BPA en población general. Pero la orina contiene sobre todo BPA conjugado e inactivo. La concentración de BPA libre en sangre se estima menor, y el valor exacto sigue en discusión. La dosis que llega al tejido mamario se conoce mal.

3. El efecto de mezcla es la parte más frágil. Con seis donantes, ninguna medida morfológica aislada fue significativa: solo el índice compuesto, y en el límite de lo que permite matemáticamente el test con ese tamaño de muestra. La comparación con cada bisfenol aislado se hizo con solo tres donantes, y con tres donantes la ausencia de significación no equivale a ausencia de efecto. Tampoco está claro en los datos publicados que se comparara la mezcla con cada bisfenol a la misma carga total. Por eso no se puede descartar que parte del efecto atribuido a la mezcla se deba simplemente a sumar dosis.

4. La «cicatriz» epigenética es una hipótesis. Los autores hablan de cicatrices moleculares persistentes. Pero la metilación se midió al final de una exposición continua, sin retirar los compuestos para ver si los cambios se mantienen. Además, el ADN de las donantes se analizó agrupado en una sola muestra por condición, lo que impide estimar cuánto varía la respuesta entre personas.

5. Hay una lectura alternativa que el estudio no descarta. Este punto es mío y no figura en la cobertura de prensa. La exposición aumentó la proporción de células de tipo fibroblasto en los organoides, y la firma resultante está cargada de genes de matriz y estroma. Esa firma puntúa más alto en tres situaciones:

• en el carcinoma lobulillar, que es un tumor con poca celularidad y mucho estroma;
• en los tumores Normal-like, un subtipo que en buena parte refleja la presencia de tejido normal en la muestra;
• en el tejido normal adyacente frente al tumor.

Las tres asociaciones son exactamente lo que cabría esperar si la firma midiera, al menos en parte, cuánto estroma o tejido no tumoral contiene cada muestra. Los autores ajustan por subtipo molecular y receptor de estrógenos, pero no por pureza tumoral. Esto no invalida el hallazgo, pero es la prueba que falta antes de atribuirle significado biológico al parecido con el carcinoma lobulillar.

6. No hay causalidad. Ni el estudio ni sus autores establecen que la exposición a bisfenoles cause cáncer de mama. Lo que muestra es que una mezcla altera el desarrollo del tejido en el laboratorio y produce un patrón molecular que se parece al de ciertos tumores. Es una hipótesis mecanística sólida, no una demostración.

Dónde se encuentran

Los bisfenoles están en:

• Policarbonato: envases reutilizables, garrafas, algunos utensilios de cocina.
• Resinas epoxi: recubrimiento interior de latas de conserva y de algunas tuberías de agua.
• Papel térmico de los tickets: el BPA se restringió en él en la UE en 2020 y el BPS ocupó su lugar.
• PVC y algunos textiles.

La exposición en Europa es casi universal. El proyecto de biomonitorización europeo HBM4EU midió bisfenoles en la orina de 2.756 adultos de 11 países y detectó BPA en el 92 % de los participantes. Según el análisis de la Agencia Europea de Medio Ambiente, la proporción de adultos por encima del valor guía derivado de la nueva ingesta tolerable de EFSA osciló entre el 71 % y el 100 % según el país (EEA, 2023). España no estaba entre esos once países.

Qué dice la regulación

La regulación europea se ha movido mucho en los últimos tres años:

• EFSA, 2023: rebajó la ingesta diaria tolerable de BPA de 4 microgramos a 0,2 nanogramos por kilo de peso al día, 20.000 veces menos, por sus efectos sobre el sistema inmunitario. La Agencia Europea de Medicamentos discrepó de esa cifra; el desacuerdo entre agencias existe y conviene decirlo.
• Reglamento (UE) 2024/3190: prohíbe el BPA en materiales en contacto con alimentos. Prohíbe también los bisfenoles con clasificación armonizada como tóxicos para la reproducción, entre ellos el BPS. El periodo transitorio principal terminó el 20 de julio de 2026, con prórrogas hasta el 20 de enero de 2028 (primera comercialización de artículos reutilizables de uso profesional) y el 20 de enero de 2029 (permanencia en el mercado) (art. 12).
• BPF: está prevista su clasificación como tóxico para la reproducción, lo que lo incluiría en la misma prohibición. La ECHA ha vuelto a registrar la intención de identificarlo como sustancia extremadamente preocupante, tras retirarse un primer intento a comienzos de 2026.
• Usos fuera del contacto alimentario: Alemania ha presentado ante la ECHA una propuesta revisada de restricción de bisfenoles bajo REACH, pendiente de evaluación y sin calendario.

Es decir, la Unión Europea va retirando bisfenoles uno a uno, y lo hace con base científica. Pero todo el sistema sigue evaluando sustancia por sustancia. Ninguna de estas normas pregunta qué ocurre cuando tres bisfenoles permitidos, o uno permitido y dos en transición, coinciden en el mismo organismo. La Comisión archivó en abril de 2026 la revisión integral de REACH; el factor de evaluación de mezclas no avanzará por esa vía, aunque sigue discutiéndose como posible modificación técnica sin calendario. Ese es el hueco al que apunta este estudio, y es el argumento más sólido que deja, aunque sus datos sean preliminares.

Qué puedes hacer

Ninguna de estas medidas exige gastar dinero ni cambiar de vida:

1. No calientes alimentos en recipientes de plástico. El calor aumenta la migración. Para el microondas, vidrio o cerámica.
2. Usa vidrio o acero para lo caliente o lo ácido. Retira los recipientes de policarbonato viejos o rayados.
3. Rechaza el ticket en papel cuando puedas. Si lo coges, evita hacerlo con las manos recién untadas de gel hidroalcohólico o crema: aumentan mucho la absorción de bisfenoles a través de la piel (Hormann et al., 2014).
4. Prefiere vidrio o cartón a la lata cuando haya alternativa, sobre todo en producto importado o envasado antes de julio de 2026.
5. No te fíes de «sin BPA» como garantía. Desde julio la norma europea cubre también el BPS en envases alimentarios, pero no el resto de usos ni todos los bisfenoles.

Y una cuestión de proporción. Si lo que te preocupa es el riesgo de cáncer de mama, los factores modificables con más evidencia siguen siendo el consumo de alcohol y la inactividad física. La herramienta de detección precoz con más impacto sigue siendo participar en el programa de cribado que te corresponda.

Fuentes

1. Parrish M, et al. Environmental chemical mixtures reprogram mammary epithelial development to epigenetic states associated with breast cancer. PNAS. 2026;123(42):e2613054123. DOI: 10.1073/pnas.2613054123
2. Parrish M, et al. Preprint en bioRxiv, 3 de abril de 2026. DOI: 10.64898/2026.04.01.715968
3. Rochester JR, Bolden AL. Bisphenol S and F: a systematic review and comparison of the hormonal activity of bisphenol A substitutes. Environ Health Perspect. 2015;123(7):643–650.
4. Kortenkamp A. Ten years of mixing cocktails: a review of combination effects of endocrine-disrupting chemicals. Environ Health Perspect. 2007;115(Suppl 1):98–105.
5. Caporale N, et al. From cohorts to molecules: adverse impacts of endocrine disrupting mixtures. Science. 2022;375:eabe8244.
6. EFSA CEP Panel. Re-evaluation of the risks to public health related to the presence of bisphenol A (BPA) in foodstuffs. EFSA Journal. 2023;21(4):6857.
7. Agencia Europea de Medio Ambiente (EEA). Human exposure to bisphenol A in Europe. 2023 (datos HBM4EU).
8. Reglamento (UE) 2024/3190 de la Comisión, sobre el uso del bisfenol A y otros bisfenoles en materiales en contacto con alimentos; y Nota orientativa C/2025/67621.
9. Giaquinto AN, et al. Lobular breast cancer statistics, 2025. Cancer. 2025;131:e70061.
10. Hormann AM, et al. Holding thermal receipt paper and eating food after using hand sanitizer results in high serum bioactive and urine total levels of BPA. PLoS One. 2014;9(10):e110509.
11. Vandenberg LN, et al. Hormones and endocrine-disrupting chemicals: low-dose effects and nonmonotonic dose responses. Endocr Rev. 2012;33(3):378–455.